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Nicotina

Il consumo di nicotina è epidemico. Gli effetti della nicotina sul sistema nervoso centrale sono piuttosto complessi e causano un’attivazione della vigilanza e dell’attenzione, un miglioramento delle prestazioni cognitive e sensomotorie, una maggiore consolidazione mnemonica, una leggera euforia ed un modesto senso di rilassamento. Sebbene la sostanza migliori le performances cognitive è stato dimostrato che la nicotina può interferire con l’esecuzione di compiti complessi che richiedono l’accesso alla memoria a lungo termine e la contemporanea realizzazione di altri compiti.

Gli effetti centrali della sostanza sembrerebbero essere imputabili all’aumento delle catecolamine e della serotonina indotti dalla iperstimolazione dei recettori nicotinici.

E’ noto che il fumo delle prime sigarette da parte di una persona che non abbia mai fumato causa nausea e vomito. Questi effetti sono mediati dalla stimolazione diretta che la nicotina esercita sulla chemoreceptor trigger zone e sui chemocettori gastrici, che sono direttamente in relazione con il nervo vago. Questi effetti cessano dopo poco tempo per il rapido sviluppo della tolleranza.

Il fumo di sigaretta è, inoltre, in grado di attivare i recettori nicotinici della placca muscolare con la comparsa di contrazioni, tremori e, in caso di sovradosaggio, di convulsioni. Non c’è dubbio che l’azione generale della nicotina a basse dosi ricorda da vicino quella osservata per altri eccitanti, come la cocaina o l’amfetamina, rispetto a cui la nicotina determina tuttavia un minor grado di euforia, di eccitazione ed una minore attivazione dopaminergica. La fase di eccitazione conseguente al fumo di tabacco è spesso seguita da un periodo di depressione con una riduzione del tono muscolare che può dare una generale e soggettiva sensazione di rilassamento.

L’azione della nicotina a livello centrale è, come abbiamo già accennato, dovuta ad una attivazione dei recettori nicotinici. Abbiamo già visto che alte dosi di nicotina possono bloccare completamente l’attività gangliare dei recettori nicotinici. L’effetto generale indotto da alte dosi di nicotina è, perciò, sommariamente opposto a quello descritto per gli effetti indotti dalle modiche concentrazioni della sostanza e consiste in una generale depressione della funzioni neuronali. L

Gli effetti della nicotina sugli altri organi ed apparati sono numerosi. La sostanza, a livello cardiaco, determina un effetto inotropo e cronotropo positivo accompagnato da un aumento della gittata cardiaca e da una maggiore richiesta di ossigeno. E’ importante osservare che le coronarie rispondono alla nicotina con vasodilatazione compensatoria che sembra essere mediata da numerosi agenti locali come l’aumento dell’adenosina e l’alta concentrazione degli ioni H+. Se il fumatore è affetto da aterosclerosi questo effetto di compensazione non può essere messo in atto ed il risultato globale è un aumento del rischio di episodi anginosi e di cardiopatia ischemica. Se si considera che i fumatori cronici sono dei soggetti a rischio per sviluppo di aterosclerosi, dato che il fumo mette in circolo numerosi radicali liberi, è logico proibire, a scopo preventivo, il fumo a coloro che hanno alti livelli di colesterolo e di glicemia. La forte azione simpaticomimetica del fumo è in grado di determinare un generale effetto di vasocostrizione che, aumentando le resistenze emodinamiche periferiche, è capace di determinare un incremento della pressione sistolica e diastolica. Anche questo fattore, per cui la tolleranza si instaura solo molto lentamente o per nulla, contribuisce all’azione deleteria del fumo sul sistema cardiocircolatorio. Le forti proprietà vasocostrittrici della nicotina stanno alla base dei documentati effetti nocivi della sostanza nei pazienti affetti da tromboangioite obliterante di Burger. Questa è caratterizzata da episodi ischemici tipicamente riferiti alle estremità distali (dita delle mani e dei piedi) capace di portare alla comparsa di lesioni trofiche e gangrenose (tali da dover richiedere l’amputazione delle estremità compromesse). Importanti sono anche gli effetti cardiovascolari indotti dalle alte concentrazioni di monossido di carbonio che accompagnano il fumo. Queste sono in grado di ridurre la percentuale di ossigeno trasportata al cuore e di aumentare il lavoro cardiaco. Nello stesso tempo il monossido di carbonio può causare un aumento della formazione delle placche aterosclerotiche. La nicotina ha anche degli effetti diretti sull’apparato respiratorio. Essa è in grado di stimolare i chemocettori localizzati nell’arco aortico e nei glomi carotidei, determinando un aumento della profondità degli atti del respiro. Il potenziamento dell’attività parasimpatica indotta dalla nicotina è, inoltre, in grado di aumentare sia le secrezioni salivari che bronchiali. Questo effetto è, tuttavia, solamente temporaneo e tende con il tempo ad estinguersi. L’aumento della salivazione riscontrabile in molti fumatori è, infatti, da imputarsi prevalentemente all’azione irritante del fumo sulla mucosa orale piuttosto che ad una permanente attivazione del sistema colinergico. L’azione irritativa della nicotina e delle migliaia di composti presenti nel fumo portano allo sviluppo di bronchiti sia acute che croniche, allo sviluppo dell’enfisema e di neoplasie (se un tempo i tumori del polmone indotti dal fumo erano quelli di tipo squamoso ora sono prevalentemente di tipo adenocarcinomatoso). Molti composti contenuti nel fumo di sigaretta sono, infatti, altamente cancerogeni. Uno di questi, il benzopirene può essere facilmente attivato nel metabolita cancerogeno benzopirene diolepossido. Quest’ultimo è stato visto essere in grado di inattivare o danneggiare il gene p53 capace di tenere sotto controllo lo sviluppo del cancro del polmone (e forse di molti altri). Il fumo è, inoltre, la maggiore causa di cancro delle mucose orali e della laringe, del pancreas e della cervice uterina. La nicotina a livello del tratto gastrointestinale è in grado di aumentare l’acidità gastrica e la peristalsi intestinale (per una iperattivazione del sistema parasimpatico). La nicotina è, inoltre, in grado di stimolare a livello ipofisario la produzione di aldosterone con conseguente ritenzione idrica.

L’assunzione di grandi dosi di nicotina (spesso accidentale) porta, infatti, ad un quadro di intossicazione che può mettere in pericolo la vita (in un adulto la dose letale è circa 60 mg). Il quadro clinico dell’intossicazione indotta da nicotina varia, perciò, in relazione alla dose assunta. Per dosi moderatamente superiori a quelle legate ad un normale consumo sono presenti crampi muscolari, seguiti da debolezza e progressiva diminuzione dell’attività muscolare (per blocco parziale delle placche motrici), modesta depressione dell’attività respiratoria, cardiopalmo, diarrea (per riduzione della peristalsi intestinale), nausea, vomito, ritenzione urinaria (per un blocco della attività della muscolatura vescicale), disturbi dell’udito e della visione, eccitazione, cefalea, vertigini e confusione mentale. Per l’assunzione di dosi superiori ai 40 mg compaiono paralisi muscolare, convulsioni, grave depressione respiratoria, blocco completo della peristalsi intestinale, inibizione del rilascio di catecolamine dal surrene (per stimolazione del nervo splancnico), brusca diminuzione della pressione arteriosa con comparsa di crisi lipotimiche e shock, marcata astenia, sonnolenza, coma e morte. La terapia dell’intossicazione acuta si basa sulla tempestiva somministrazione di emetici (ad esempio ipecaucana) o della lavanda gastrica e sulla pronta assistenza delle eventuali emergenze cardiorespiratorie.

E’ utile, inoltre, ricordare che l’abuso di nicotina è spesso preliminare ad altre forme di tossicodipendenza. Si riscontra sovente una stretta associazione tra il consumo di tabacco e di alcol. Esso rappresenta un mix estremamente nocivo per la comparsa di complicanze tumorali del cavo orale e dell’esofago, di pancreatite e cirrosi epatica. E’ stato visto che una dose di nicotina è in grado di incentivare il craving indotto dalla cocaina e che la mecamilamina, un antagonista della nicotina, è in grado di ridurlo.

La brusca sospensione dell’assunzione della nicotina in fumatori cronici porta allo sviluppo dell’astinenza accompagnata, come per molte altre sostanze d’abuso, da una drastica riduzione dei livelli centrali di dopamina. I segni fisici dell’astinenza da nicotina sono pochi e riguardano soprattutto le alterazioni del ritmo e della frequenza cardiaca (con una generale tendenza alle bradiaritmie). Durante l’astinenza è fortissimo il craving verso la sostanza con la presenza di: disforia, depressione, insonnia, irritabilità, ansia, difficoltà di concentrazione, irrequietezza ed aumento dell’appetito. Il corteo sintomatologico dell’astinenza raggiunge l’acme d’intensità dopo 8 h dalla sospensione e si mantiene per diverse settimane o mesi.

Secondo recenti studi la nicotina sembrerebbe essere in grado di combattere i disturbi dei deficit di attenzione/iperattività dei bambini e la depressione. Ulteriori studi devono, però, essere compiuti per attribuire alla sostanza delle certe proprietà terapeutiche.

Il fumo di sigaretta sarebbe associato, negli adolescenti e nei giovani adulti, alla comparsa di disturbi ansiosi come l’agorafobia. E’ difficile, però, discrimare quanto il disturbo psichiatrico sia indotto dall’uso della sostanza o piuttosto non sia meramente, e solo casualmente, associato ad esso. Basta pensare, infatti, che molti schizofrenici, probabilmente a causa della terapia neurolettica risultano essere grandi consumatori sia di caffeina che di nicotina. Non per questo possiamo dire che la schizofrenia predispone all’uso di nicotina.

Recentemente alcuni studi hanno rilevato una possibile più bassa incidenza di casi di morbo di Alzheimer nei fumatori. Il dato, se fosse confermato, attribuirebbe al fumo di tabacco un fattore protettivo per lo sviluppo di questa malattia.

 

Il trattamento

 

La strategia fondamentale del trattamento per la dipendenza da nicotina si basa sulla risoluzione dei sintomi somatici e psicologici indotti dall’astinenza nonché sulla prevenzione delle ricadute.

Il trattamento farmacologico che al momento ha dimostrato una maggiore efficacia consiste nella cosiddetta terapia sostitutiva con nicotina, assunta sotto forma di diverse preparazioni che vanno dalle gomme da masticare, al cerotto, allo spray nasale, agli inalanti. Il razionale per cui si arriva paradossalmente al trattamento della dipendenza da nicotina somministrando la sostanza stessa è dato dalla necessità di limitare i danni alla salute indotti dal fumo. Il trattamento sostitutivo segue un piano terapeutico a scalare di durata variabile (solitamente di 2-4 mesi, ed in alcuni casi di anni) finalizzato alla abolizione delle ricadute e alla graduale riduzione delle dosi fino alla completa interruzione del consumo della sostanza. A tale scopo è utile affiancare al trattamento sostitutivo una terapia comportamentale e motivazionale. I trattamenti sostitutivi con la nicotina per i fumatori (nelle preparazioni di gomme da masticare, cerotti transdermici, spray, ecc.) sono l’unico strumento per il trattamento del tabagismo ampiamente studiato in questi ultimi anni. Le gomme da masticare, a base di una speciale resina chiamata poliacrilex, contengono da 2 a 4 mg di nicotina (di cui solo il 50% assorbibile) e rappresentano un valido presidio per bloccare o ridurre il fumo. Un fumatore medio deve consumare quotidianamente dalle 25 alle 30 gomme, una quantità sufficiente a mantenere i livelli ematici di nicotina pari ad almeno 12 mg/ml. La concentrazione ematica massima della sostanza si raggiunge dopo 20-30 min dall’inizio della masticazione delle gomme. Esse sono maneggevoli e permettono al paziente di effettuare un vero autodosaggio della nicotina. Molti pazienti possono, tuttavia, non gradire l’atto della masticazione in luoghi pubblici o possono mostrare una scarsa compliance nei confronti delle gomme a causa del sapore amaro di quest’ultime. A questo proposito è anche importante segnalare che esistono delle considerevoli differenze nell’assorbimento del farmaco tra i diversi individui, acuite dalle interazioni farmacocinetiche che si possono verificare con alcuni cibi e bevande capaci di modificare il pH del cavo orale e, quindi, l’assorbimento della sostanza. Rispetto alle gomme i trattamenti transdermici come i cerotti a base di nicotina superano questi inconvenienti e sono in grado di mantenere costante la concentrazione ematica del farmaco. I cerotti devono essere applicati una sola volta al giorno il che eleva la compliance. Saltuariamente a seguito di tale somministrazione possono comparire delle reazioni allergiche cutanee (dal semplice prurito su base irritativa fino alla comparsa di gravi lesioni). I cerotti, se da una parte, sono da preferire, dall’altra sono più costosi delle gomme e consentono una minore maneggevolezza nel dosaggio. In alcuni casi si può utilizzare la combinazione cerotto e gomma e tale procedura può essere particolarmente utile per tutti quei pazienti in cui vi è un grado elevato di dipendenza o un rapido metabolismo della sostanza. In alcuni casi è stato notato che la nicotina assunta con le gomme o i cerotti può determinare gli stessi effetti collaterali di quella assunta con il fumo. Essa può, infatti, determinare spasmo delle coronarie, alterazioni della sfera psichica e disturbi del sonno. In alternativa ai trattamenti descritti sono stati realizzati spray nasali ed inalatori nasali e orali a base di nicotina (compresa una capsula ad uso sublinguale) che hanno dimostrato una buona efficacia. Il problema principale dei trattamenti con nicotina è che, comunque, solo difficilmente riescono a sopprimere, oltre i segni ed i sintomi dell’astinenza, anche il craving. Questo fenomeno può essere spiegato dal fatto che la nicotina terapeuticamente somministrata, a differenza di quella fumata, giunge al cervello molto lentamente e pertanto gli effetti di reward positivo risultano significativamente attenuati. Ciò spiega perché, con i trattamenti sostitutivi, il rischio di fallimento terapeutico e di ricaduta è molto alto (circa il 50% entro la prima settimana e circa l’88% entro il primo anno dalla sospensione del fumo). Uno dei dibattiti più recenti sull’uso della terapia sostitutiva con nicotina riguarda la sua durata. Sebbene non ci siano, al momento, dati che indichino che il trattamento debba essere necessariamente di lunga durata (anche se si preferisce una sua somministrazione a scalare), gli studi indicano che un suo eventuale trattamento cronico non è pericoloso. Le controindicazioni all’uso sono le malattie cardiovascolari, la vasculopatia periferica, l’ipertiroidismo, il diabete mellito, il feocromocitoma, l’insufficienza epatica e renale, la gastrite e l’ulcera peptica, la gravidanza e l’allattamento.

Oltre ai trattamenti sostitutivi a base di nicotina altri farmaci sono stati sperimentati per il trattamento della dipendenza da nicotina.

Gli unici due farmaci che, al momento, hanno fornito risultati incoraggianti contro il tabagismo sono la clonidina e il bupropione.

La clonidina (50-100 mg x 3/die), un farmaco ad azione alpha2 agonista centrale, ha dimostrato di ridurre, in alcuni trials clinici, il craving ed i sintomi d’astinenza per la nicotina, portando al 60% la quota dei successi terapeutici.

Il bupropione è un composto della classe degli aminochetoni il cui meccanismo d’azione è sconosciuto, ma si ritiene legato al blocco del trasportatore deputato al reuptake della dopamina a livello pre-sinaptico e di antagonismo sui recettori nicotinici. Esso si è dimostrato un farmaco efficace nel trattamento della dipendenza da nicotina. Il farmaco potrebbe essere in grado, alla dose di 150-300 mg/die per os, di attivare i sistemi noradrenergico e dopaminergico e di ridurre il craving. I pazienti devono essere trattati per almeno 7-9 settimane con una riduzione progressiva della posologia. Si raccomanda di iniziare il trattamento mentre il paziente è ancora fumatore e di fissare una data di cessazione del fumo entro le prime due settimane di inizio dal trattamento. La dose iniziale è di 150 mg da assumersi una volta al giorno per tre giorni, aumentando a 150 mg due volte al giorno (a partire dal quarto giorno). Fra le due dosi successive deve passare un intervallo di almeno 8 ore. La dose giornaliera non deve superare i 300 mg. Numerosi studi clinici hanno inequivocabilmente dimostrato che il bupropione aumenta significativamente il tasso di riuscita della terapia contro la dipendenza dalla sostanza, particolarmente se utilizzato insieme ai cerotti a base di nicotina. I più frequenti effetti collaterali del bupropione sono rappresentati da: insonnia e secchezza delle fauci. Il farmaco non può essere prescritto ai pazienti a rischio di crisi epilettica o che assumono antidepressivi. Il bupropione deve essere somministrato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica o renale.

Altri studi clinici dimostrano una potenziale utilità terapeutica di alcuni antidepressivi per il trattamento della sindrome d’astinenza e della dipendenza. Essi comprendono studi effettuati con la fluoxetina (20 mg/die per os) e l’ondansetrone (8 mg/die per os). Le prospettive sull’efficacia di questi farmaci, ancorché preliminari, appaiono incoraggianti. Una recente revisione della letteratura indica che la molecola antidepressiva maggiormente efficace per ridurre la sindrome d’astinza è l’amitriptilina (75-100 mg/die per os). 

Indipendentemente dalle scelte farmacologiche operate è importante che qualsiasi terapia farmacologica sia sempre accompagnata da un trattamento psicoterapeutico su base cognitivo-comportamentale. I programmi terapeutici integrati si sono, infatti, dimostrati di gran lunga più efficaci rispetto ai singoli trattamenti. Incerti risultano essere gli effetti dell’ipnosi sulla cessazione dell’uso del fumo di tabacco. Altrettanto dubbiosi sono gli effetti dell’agopuntura (auricolare e non), della laser terapia e dell’elettrostimolazione per favorire la cessazione del fumo. Di scarsa efficacia appaiono essere anche gli interventi di auto-aiuto o i programmi comportamentali di gruppo. Quest’ultimi sembranoessere, però, più efficaci dei primi.

Recentemente è stato approntato un vaccino attivo contro la nicotina, che ha lo scopo di stimolare la produzione di anticorpi in grado di non permettere il raggiungimento della sostanza al cervello. Un'altra recente ed interessante strategia terapeutica è quella di inibire il metabolismo della nicotina inattivando l’enzima CYP2A6. E’ stato visto come il metoxalene, un farmaco utilizzato per il trattamento della psoriasi, e che è un inibitore specifico del CYP2A6, sia in grado di aumentare la biodisponibilità della nicotina e di ridurre il fumo. Per finire il baclofene, un agonista dei recettori GABAB, potrebbe, attraverso una liberazione centrale di catecolamine, essere efficace nel ridurre il consumo di tabacco.

 

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